{"id":1158,"date":"2022-06-23T10:05:48","date_gmt":"2022-06-23T08:05:48","guid":{"rendered":"https:\/\/webs.uab.cat\/dmrqb\/2022\/06\/23\/12th-congress-of-electronic-structure-principles-and-appilcations\/"},"modified":"2023-04-17T11:17:20","modified_gmt":"2023-04-17T09:17:20","slug":"12th-congress-of-electronic-structure-principles-and-appilcations","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/webs.uab.cat\/molbiomed\/es\/2022\/06\/23\/12th-congress-of-electronic-structure-principles-and-appilcations\/","title":{"rendered":"12th Congress of Electronic Structure Principles and Appilcations"},"content":{"rendered":"\n
Understanding how reticulocyte 15-lipoxygenase-1 catalyzes the production of lipoxins in the 5(S),15(S)-DiHpETE biosynthetic pathway<\/strong><\/h5>\n\n

\u00c0ngels Gonz\u00e1lez Lafont<\/a><\/em><\/strong><\/p>\n\n

La inflamaci\u00f3n aguda local de los organismos vivos es un mecanismo de defensa en respuesta a una lesi\u00f3n tisular o contra una invasi\u00f3n de pat\u00f3genos microbianos. Si se descontrola, evoluciona hacia una cr\u00f3nica y puede conducir a una amplia gama de enfermedades que pueden atribuirse a un fallo de resoluci\u00f3n. Por tanto, los procesos inflamatorios son un problema de salud de primer orden.<\/h5>\n\n
Los mediadores lip\u00eddicos especializados en pro-resoluci\u00f3n (SPM), que son mol\u00e9culas de se\u00f1alizaci\u00f3n celular formadas en las c\u00e9lulas por el metabolismo de \u00e1cidos grasos poliinsaturados, son cruciales para provocar la resoluci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n y, por tanto, aliviar las enfermedades inflamatorias cr\u00f3nicas. 5S,6R,15S- Trihidroxi-7E,9E,11Z,13E-\u00e1cido eicosatetraenoico y 5S,14R,15S-trihidroxi-6E,8Z,10E,12E-\u00e1cido eicosatetraenoico fueron los primeros SPM descubiertos. Estos productos se llaman lipoxina A4 (LXA4) y lipoxina B4 (LXB4), respectivamente, y derivan del \u00e1cido araquid\u00f3nico. La bios\u00edntesis de estas lipoxinas (productos de interacci\u00f3n lipoxigenasa) requiere cat\u00e1lisis por lipoxigenasas (LOX).<\/h5>\n
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\u00c0ngels Gonz\u00e1lez Lafont – ESPA2022, Vigo<\/figcaption><\/figure>\n<\/div>\n
En este estudio, pretendemos avanzar en la comprensi\u00f3n del mecanismo de formaci\u00f3n de lipoxinas mediante la v\u00eda biosint\u00e9tica 5(S),15(S)-diHpETE a nivel molecular. Con este objetivo, hemos combinado simulaciones de din\u00e1mica molecular (MD) y c\u00e1lculos de mec\u00e1nica cu\u00e1ntica\/mec\u00e1nica molecular (QM\/MM) para explorar las diferentes reacciones que el reticulocito 15-LOX-1 puede catalizar cuando 5(S),15(S ) -diHpETE o 5(S),15(S)-diHETE act\u00faa como sustrato.<\/h5>\n\n
Nuestros resultados no predicen la formaci\u00f3n de lipoxinas mediante el mecanismo de deshidrataci\u00f3n. Este resultado es compatible con el hecho de que no se ha detectado ning\u00fan ep\u00f3xido directamente como intermediario en la formaci\u00f3n catal\u00edtica de lipoxinas a partir de 5(S),15(S)-diHpETE. La formaci\u00f3n de lipoxinas tiene lugar mediante la adici\u00f3n de la mol\u00e9cula de ox\u00edgeno a los radicales \u03c0 nonatetraenilo derivados de 5(S),15(S)-diHpETE por la abstracci\u00f3n de hidr\u00f3geno C10. La adici\u00f3n de ox\u00edgeno antarafacial a C14 es muy f\u00e1cil, dando lugar posteriormente a la formaci\u00f3n de LXB4. Sin embargo, la adici\u00f3n de la mol\u00e9cula de ox\u00edgeno a C6 est\u00e1 bloqueada por C4 de 5(S),15(S)-diHpETE y las cadenas laterales de Leu408 y Leu597. Tambi\u00e9n existe una importante reorganizaci\u00f3n de C6 y C7 para ajustarse a la entrada de ox\u00edgeno en C6. \u00c9sta es la raz\u00f3n por la que LXA4 no se puede formar a partir de 5(S),15(S)-diHpETE por 15-LOX-1<\/h5>\n\n
Por comparaci\u00f3n, tambi\u00e9n hemos estudiado el comportamiento de 5(S),15(S)-diHETE como sustrato. En este caso, la adici\u00f3n de ox\u00edgeno a C14 no es factible y no existe ning\u00fan canal de acceso al ox\u00edgeno que conduzca a C6. En consecuencia, el 15-LOX-1 no puede convertir el 5(S),15(S)-diHETE en una lipoxina, lo que est\u00e1 de acuerdo con los resultados experimental.<\/h5>\n\n
<\/div>\n\n
La producci\u00f3n de lipoxinos en el 5(S),15(S)-DiHpETE biosynthetic pathway. Un estudio combinado de Din\u00e1mica Molecular y QM\/MM<\/strong><\/strong><\/h5>\n\n

Alejandro Cruz S\u00e1ez<\/a><\/em><\/strong><\/p>\n\n

En este trabajo, hemos combinado simulaciones de din\u00e1mica molecular (MD) y c\u00e1lculos de mec\u00e1nica cu\u00e1ntica\/mec\u00e1nica molecular (QM\/MM) para analizar c\u00f3mo el reticulocito 15-LOX-1 cataliza la producci\u00f3n de lipoxinas a partir de 5(S),15 (S)- diHpETE. <\/h5>\n\n
Ahora se reconoce ampliamente que la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica desempe\u00f1a un papel importante en muchas enfermedades frecuentes, incluida la COVID-19. La respuesta de resoluci\u00f3n a esta inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica es un proceso activo gobernado por mediadores pro-resoluci\u00f3n (SPM) especializados como los mediadores lip\u00eddicos conocidos como lipoxinas. La bios\u00edntesis de lipoxinas est\u00e1 catalizada por diversas lipoxigenasas (LOX) del \u00e1cido araquid\u00f3nico. Sin embargo, los detalles moleculares de los mecanismos implicados todav\u00eda no son bien conocidos. <\/h5>\n\n
Nuestros resultados indican que el mecanismo de deshidrataci\u00f3n del 5(S),15(S)-diHpETE, mediante la formaci\u00f3n de un ep\u00f3xido, presenta enormes barreras energ\u00e9ticas aunque era una de las dos propuestas sint\u00e9ticas a priori. Este resultado es compatible con el hecho de que no se ha detectado ning\u00fan ep\u00f3xido directamente como intermedio en la formaci\u00f3n catal\u00edtica de lipoxinas a partir de 5(S),15(S)-diHpETE. Por el contrario, la oxigenaci\u00f3n de 5(S),15(S)-diHpETE a C14 es factible porque existe un canal abierto que conecta la superficie de la prote\u00edna con este \u00e1tomo de carbono y la barrera energ\u00e9tica para la adici\u00f3n de ox\u00edgeno a trav\u00e9s de este canal es peque\u00f1a. El an\u00e1lisis de los siguientes pasos de este mecanismo, que conducen al hidroper\u00f3xido correspondiente al lugar activo 15-LOX-1, indica que el mecanismo de oxigenaci\u00f3n conducir\u00e1 a la formaci\u00f3n de la lipoxina B4 despu\u00e9s de la acci\u00f3n final de una reductasa. <\/h5>\n\n
En cambio, nuestros c\u00e1lculos est\u00e1n de acuerdo con los experimentos de que la lipoxina A4 no puede derivar de 5(S),15(S)-diHpETE por ninguno de los dos mecanismos propuestos y que 5(S),15(S)- diHETE no es un intermedio de la bios\u00edntesis de lipoxinas catalizada por 15-LOX-1.<\/h5>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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