Les dernières années (1305-1311) de la vie d’Arnau de Vilanova sont ponctuées de voyages incessants. Il se rend aussi bien à Barcelone, qu’à Avignon, en Sicile, à Naples ou à Almería. Il prend encore le temps de soigner des patients tels que les rois catalans, Clément V ou le roi Charles II d’Anjou, et de se consacrer à l’écriture d’œuvres médicales, y compris quelques-unes des plus importantes comme le Regimen sanitatis ad regem Aragonum, pour la préservation de la santé du roi Jacques II ou le Speculum medicinae, une ambitieuse synthèse théorique. Ses activités diplomatiques, de représentation entre les rois Jacques d’Aragon, Frédéric de Sicile et le pape le placent au premier rang de la scène politique. Il conçoit un plan de réforme de la chrétienté que doivent diriger lesdits rois avec l’aide du Saint-Siège. Frédéric de Sicile s’en enthousiasme, mais les plus hautes autorités ecclésiastiques s’en méfient et Jacques II n’en est pas convaincu. Enfin, à la suite de l’exposition qu’Arnau en fait à Avignon devant le pape et les cardinaux, Jacques II lui demande des explications. Maître Arnau de Vilanova se rend à Almería, ville que le roi et ses troupes assiégeaient, pour lui faire part de ses explications, mais le roi qui se méfie d’Arnau lui retire son amitié. Ses meilleures œuvres spirituelles ont vu le jour pendant cette période : certaines comprennent des conseils aux Béguins, à Frédéric de Sicile et d’autres traitent de thèmes très divers. Frédéric de Sicile décide d’appliquer les plans réformistes d’Arnau en Sicile et transforme quelques-unes des recommandations de l’Instruction spirituelle au roi Frédéric de Sicile en articles des Constitutions de son royaume. Arnau traite des grandes questions de l’époque, tel que par exemple de l’affaire des Templiers ou de la controverse autour des Franciscains spirituels. Il tente même de demander, dans le cadre de ses plans de réforme, le titre de roi de Jérusalem pour Frédéric de Sicile, dont le titulaire était le roi de Naples.
Arnau décède début septembre 1311 au cours d’un voyage maritime, au large de la côte de Gênes. Il rédige son testament en 1305, complété par un codicille en 1308. Le lieu où il a été enterré est inconnu, mais il prévoyait dans son testament d’être enterré dans la paroisse du lieu où il mourrait.
Le 8 novembre 1316, Jofre de Cruïlles, préposé à l’archevêché de Tarragone durant la vacance du Siège, et Joan de Llotger, publient solennellement une sentence qui condamne plusieurs thèses théologiques extraites de différentes œuvres et interdit la possession et la lecture d’œuvres arnaldiennes.
