Los últimos años (1305-1311) de la vida de Arnau de Vilanova son agitados, son años de viajes constantes. Tan pronto está en Barcelona, como en Aviñón, Sicilia, Nápoles o Almería. Todavía tiene tiempo para atender a pacientes como los reyes catalanes, Clemente V o el rey Carlos de Nápoles y para dedicarse a escribir obras médicas, incluidas algunas de las más destacadas como el Regimen sanitatis ad regem Aragonum, para la preservación de la salud del rey JaIme o el Speculum medicinae, una ambiciosa síntesis teórica.Sus actividades diplomáticas, de representación entre los reyes Jaime de Aragón, Federico de Sicilia y el Papa lo sitúan a un primer plano político. Concibe un plan de reforma de la Cristiandad que tienen que liderar los mencionados reyes con la ayuda de la Santa Sede. Federico de Sicilia se entusiasma, pero las máximas autoridades eclesiásticas se lo miran con recelo y Jaime II no lo ve claro. Al fin y al cabo, a raíz de la exposición que Arnau había hecho en Aviñón ante el Papa y los cardenales, Jaime le pide explicaciones. Arnau se presenta en Almería, ciudad que el rey con sus tropas estaban sometiendo a asedio, para darlas, pero el rey desconfía de la actitud de Arnau de Vilanova y le retira la amistad. De este periodo son sus mejores obras espirituales: algunas son de consejo a beguinos, otras a Federico de Sicilia y otras sobre los temas más diversos. Federico decide aplicar los planes reformistas de Arnau de Vilanova en Sicilia y transforma algunas recomendaciones de la Informació espiritual en artículos de las Constituciones de su reino. Arnau mete baza en grandes cuestiones del momento, como por ejemplo en el asunto de los templarios o en la controversia en torno a los franciscanos espirituales, e incluso en el contexto de sus planes de reforma intenta pedir el título de rey de Jerusalén, el titular del cual era el rey de Nápoles, para Federico de Sicilia.
Arnau de Vilanova murió a comienzos de septiembre del 1311 durante el transcurso de un viaje marítimo, cerca de la costa de Génova. El año 1305 había hecho testamento, completado con un codicilo del 1308. No se sabe exactamente donde fue enterrado, pero en su testamento había previsto que fuera enterrado en la parroquia del lugar donde muriera.
El día 8 de noviembre del 1316, Jofre de Cruïlles, prepósito del arzobispado de Tarragona en sede vacante, y Joan de Llotger, publican solemnemente una sentencia que condena diversas tesis teológicas extraídas de varias obras y prohíbe la tenencia y la lectura de obras arnaldianas.
