Gli ultimi anni (1305-1311) della vita di Arnau de Vilanova sono agitati, sono anni di continui viaggi. Lo troviamo a Barcellona, come ad Avignone, in Sicilia, a Napoli o ad Almeria. Trova il tempo sia per curare pazienti che re catalani, Clemente V o il re Carlo di Napoli e per dedicarsi a scrivere opere di medicina, compreso alcune delle più importanti come il Regimen sanitatis ad regem Aragonum, per la cura della salute del re Giacomo o lo Speculum medicinae, un’ambiziosa sintesi teorica. Le sue attività diplomatiche, di rappresentanza tra i re Giacomo di Aragona, Federico di Sicilia e il Papa lo mettono in un primo piano politico. Concepisce un programma di riforma della Cristianità che devono essere promosse dai suddetti re con l’aiuto della Santa Sede. Federico di Sicilia ne è entusiasta, ma le massime autorità ecclesiastiche ne sono invidiosi e Giacomo II non ne è convinto. Alla fine, in occasione dell’esposizione che Arnau fa ad Avignone davanti al Papa e ai cardinali, re Giacomo gli chiede spiegazioni. Arnau si presenta ad Almeria, città che il re con le sue truppe stava mettendo sotto assedio, per dargliele, ma il re diffida dell’atteggiamento di Arnau de Vilanova e gli toglie l’amicizia. Di questo periodo sono le sue migliori opere spirituali: alcune sono dei consigli a beghini, a Federico di Sicilia e altre sui temi più disparati. Federico decide di applicare il programma riformista di Arnau de Vilanova in Sicilia e trasforma alcune raccomandazioni della Informació espiritual negli articoli costituzionali del suo regno. Arnau mette bocca nelle grandi questione del momento, come ad esempio la questione dei templari o nella controversia intorno ai francescani spirituali, e addirittura, nell’ambito dei suoi programmi di riforma, cerca di chiedere il titolo di re di Gerusalemme, cui titolare era il re di Napoli, per Federico di Sicilia.
Arnau de Vilanova morirà a inizio settembre del 1311 durante un viaggio in mare, vicino alle coste di Genova. Nel 1305 aveva fatto testamento, completato con un codicillo del 1308. Non si sa esattamente dove riposi, ma nel suo testamento aveva comunicato la sua volontà di essere sepolto nella chiesa del luogo dove sarebbe morto.
L’8 novembre 1316, Jofre de Cruïlles, preposto dell’arcivescovo di Tarragona in sede vacante, e Joan de Llotger, pubblicano solennemente una sentenza che condanna numerose tesi teologiche estratte da varie opere e vieta il possesso e la lettura delle opere arnaldiane.
