Els darrers anys (1305-1311) de la vida d’Arnau de Vilanova són moguts, de viatges constants. Tan aviat és a Barcelona, com a Avinyó, Sicília, Nàpols o Almeria. Encara té temps per atendre pacients com els reis catalans, Climent V o el rei Carles de Nàpols i per dedicar-se a escriure obres mèdiques, incloses algunes de les més destacades com el Regimen sanitatis ad regem Aragonum, per a la preservació de la salut del rei Jaume o el Speculum medicinae, una ambiciosa síntesi teòrica. Les seves activitats diplomàtiques, de representació entre els reis Jaume d’Aragó, Frederic de Sicília i el Papa el porten a un primer pla polític. Concep un pla de reforma de la Cristiandat que han de liderar els esmentats reis amb l’ajuda de la Santa seu. Frederic de Sicília s’hi entusiasma, però les màximes autoritats eclesiàstiques se’l miren amb recel i Jaume II no ho veu clar. Al capdavall, arran de l’exposició que Arnau n’havia fet a Avinyó davant el Papa i els cardenals, Jaume li demana explicacions. Mestre Arnau es presenta a Almeria, ciutat que el rei amb les seves tropes estaven sotmetent a setge, per donar-les-hi, però el rei desconfia de l’actitud d’Arnau de Vilanova i li retira l’amistat. D’aquest període són les seves millors obres espirituals: n’hi ha de consell a beguins, a Frederic de Sicília i sobre els temes més diversos. Frederic decideix aplicar els plans reformistes d’Arnau de Vilanova a Sicília i transforma algunes recomanacions de la Informació espiritual en articles de les Constitucions del seu regne. Arnau fica cullerada en grans qüestions del moment, com per exemple en l’afer dels templers o en la controvèrsia entorn dels franciscans espirituals, i fins i tot en el context dels seus plans de reforma prova de demanar el títol de rei de Jerusalem, el titular del qual era el rei de Nàpols, per a Frederic de Sicília.
Arnau de Vilanova va morir a començaments de setembre del 1311 durant el transcurs d’un viatge marítim, prop de la costa de Gènova. L’any 1305 havia fet testament, completat amb un codicil del 1308. No se sap exactament on fou enterrat, però en el seu testament havia previst que fos enterrat en la parròquia del lloc on morís.
El dia 8 de novembre del 1316, Jofre de Cruïlles, prepòsit de l’arquebisbat de Tarragona en seu vacant, i Joan de Llotger, publiquen solemnement una sentència que condemna diverses tesis teològiques extretes de diverses obres i prohibeix la tinença i la lectura d’obres arnaldianes.
